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Our Stolen Future （OSF）による解説 2008年4月6日 ビスフェノールＡ 欠陥あるレビューは安全を保証しない フレデリック・ボンサール、J.P.マイヤーズ 情報源：Our Stolen Future New Science, 6 April, 2008 Deeply flawed review of BPA science provides no assurance of safety By Frederick vom Saal and J.P. Myers http://www.ourstolenfuture.org/NewScience/oncompounds/bisphenola/2008/2008-0406willhiteetal.html 批判対象論文：Willhite, CC, GL Ball and CJ McLellan. 2008. Derivation of a bisphenol A oral reference dose (RfD) and drinking-water equivalent concentration. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B, 11:2, 69 -146. 訳：安間 武 （化学物質問題市民研究会） http://www.ne.jp/asahi/kagaku/pico/ 掲載日：2008年8月19日 このページへのリンク： http://www.ne.jp/asahi/kagaku/pico/research/osf/08_04_osf_flawed_review_BPA.html ウィルハイトらは、ビスフェノールＡ（BPA）の潜在的な有害影響についての科学的研究に関するひどく偏向し、不正確で、不完全なレビューを発表した。この論文は多くの重大な欠陥に満ちている。下記にその概要をまとめた６つの明白な誤りは、その分析と結論が信用できないことを示すのに十分である。
この記述は大量の経口投与又は非経口注射が有害健康影響を引き起こすために必要であるということ、すなわち、それらなしには有害健康影響はないということを暗示している。このような主張とは対照的に、独立の学界や政府系の科学者による200近くのピアレビューされた出版物が、現在のEPAの参照用量を計算するために用いられたLOAEL (50 mg/kg/day) で、又はそれ以下で、広範な影響があることを示している。それらの中で38の研究が現在の参照用量である50 μg/kg/day以下での経口投与で、有害影響があることを示している。（これらの低用量経口投与研究の参照リストを末尾に示す。） これによりウィルハイトらは、ヒトは非常に低用量のBPAにしか暴露していないという結論に導いた。 ウィルハイトらは、多くの研究で有意に生物学的に活性な（非抱合(unconjugated)）BPAが人々の血中に存在することを示す多くの文献を認めていない。ウィルハイトらは、これらの発表された研究の一部分だけしか引用しておらず、彼らは、他の化合物とのある相互作用を示す免疫学的分析法であるELISA（訳注1：ELISA 『ウィキペディア（Wikipedia）』）に依存しているので、引用したものを簡単に片付けている。 実際、ELISAに依存していない一連の研究が、一般集団の人々の中で1ppb以上を報告している。例えば、ウィルハイトらは、ションフェルダー（Schonfelder）らの研究（2002）を引用していないが、その分析ツールの検出限界（LOD）は0.04 nM又は0.01 ng/mlである。 ションフェルダーらの研究で検査を受けた人々の100％が、血中に検出限界（LOD）以上のレベルでBPAを持っており、妊婦の中央値（及び平均値）は約4 ng/mlであった。これは事実上、CDC（Calafat et al. 2008）によって報告された尿中の非抱合BPAの値と同等である。CDC科学者らによるもうひとつのレビューの中で指摘されているように、もしBPAが実際に、他の非残留性急速代謝化学物質と同じように急速に完全に代謝されるなら、尿中の代謝BPAの割合は、血中の親BPAの濃度より少なくとも1,000倍高くなるはずである（Barr et al. 2005）。 ウィルハイトらは、注射又はマイクロ浸透圧ポンプの埋め込みによる投与は胎児又は新生児の研究には不適切であり、これらの手法を用いた多くの実験を無視することの正当性を提案している。この基準を用いることにより、彼らは皮下注射とマイクロ浸透圧ポンプを用いた多くの数の研究を−これら実験で得られた血清濃度はしばしば今日、ヒトについて報告されている中央値以下であるような研究すら（Vandenberg et al. 2007）、そして、これらの暴露のほとんどは有害影響を引き起こしたにも関わらず−除外した。 この基準は、新生のげっ歯類に対しては根拠がないことが示されており、また、ヒトの新生児にも同じく根拠がはないように強くみえる（Taylor et al. 2008）。投与の経路は生涯の後の段階で重要であるが、公表された科学的文献で、げっ歯類又はヒトの胎児又は新生児における非経口投与が受け入れられないとするものはない。 このことは、胎児に対しては明らかである。経路はに関係なく、母親への投与により生じた血清濃度が問題なのである。もし妊娠したメスへのこれらの方法による投与で生じた血清濃度がヒトで観察される範囲内なら、その実験は適正であり除外されるべきではない。 新生児に関し、重要な観察は生涯のこの初期段階の動物は、BPAのような化学物質を解毒することのできる成熟した肝臓酵素システムを持っていないということである。これは新しいことではない。それはBPAのような化学物質やジエチルスチルベストロール（DES）（訳注2：DES 『ウィキペディア（Wikipedia）』）のような医薬品の接合（不活性）に関与する肝臓酵素の個体発生に関する数十年間の研究に基づいている。 BPAやDESに密接に関連した合成エストロゲンに関する研究に照らして、この基準に正当性がないことは明白である。ヒトへの健康影響に対して顕著に一貫して予測的であることを実証してきたマウスの新生児にDESの皮下注射を用いた過去30年の実績がある（Newbold 1995）。ウィルハイトらの非経口投与を無視するという提案は、豊富でよく確立された科学的文献を無視することである。 現在のEPAの参照用量以下の用量でBPAの影響を示す多くの経口投与での研究に加えて、参照用量以下で新生ラットとマウスに投与するために皮下注射を使用した多くの研究があり、これらの研究が広範な有害影響を報告している。これらの研究は、不適切にもウィルハイトらによって却下された。彼らのアプローチを用いるなら、広く受け入れられているDESに関する文献は妥当性を欠くと主張することになる。 NIHの資金提供による研究におけるサンプルサイズは歴史的なデータにも基づいており、大学の動物実験委員会（animal care and use committees）による承認のためにパワー分析（power analysis）が求められる。統計的な有意を達成するために求められる数を超えて、任意の過度な動物数を実験で使用することはできず、毒物性学者による疑問もなく受け入れられている標準に基づいて使用されるべきである。 勝手なサンプルサイズによる足切りを用いてウィルハイトらは、統計的有意の計算は小さなサンプルサイズを補正するという統計学の入門書が教える基本的な事実無視している。有意レベル 0.01 は、サンプルサイズが10の研究の信頼性レベルがサンプル数100の研究と同じであることを示している。小さなサンプルでは、大きなサンプルでの有意と同じレベルを達成するために、有意差が大きいか又は分散が小さく（又はその両方で）なければならない。 実験における統計的パワー（真の影響を検出する能力）は、分散（これは処理に関係のない他の変化源に加えて科学者の能力に依存する）及び、測定されたエンドポイントが事象頻度（例えばがん）の変化、又は連続変数の変化を伴うかどうかに基づいている。がん又は奇形（ウィルハイトらはこれらを118ページで彼らの事例として特に使用している。）に焦点を絞った毒物学的における伝統は20ほどのグループサイズを用いることであるが、このことはそれらが事象発生頻度の測定変化であるからである。しかし、BPAのようなホルモン活性化学物質のほとんどの研究は、適切な統計的パワーがより小さいサンプルサイズで達成しやすい連続変数を使用する。 ウィルハイトらが求める大きな数を使用することは大学の動物実験委員会により容認できないとされるであろうし、もしパワー分析が統計的に有意な結果がより小さなサンプルで得られるようなら、実験における動物の使用のためのNIHガイドラインに違反することになる。 例えば、ウィルハイトらは、子宮内暴露後のマウスの前立腺の大きさを検証したティムらの研究（2005）を特に批判している。グループ当たり5〜6というサンプルサイズは、このグループサイズが影響を検出するために十分であることを計算するために標準パワー分析を使用した−実際に予想通りであったが−調査者らによる広範な以前の研究に基づいていた。彼らは非常に低い分散で前立腺の大きさが2倍に増大したことを見出したが、P値は0.005以下であった。ウィルハイトらは、ティムらの研究がNIHのよく確立されたガイドラインに従い、国家科学アカデミーの論文として発表されたにもかかわらず、受け入れられないと見なした。このように、そして多くの他の研究に対して、彼らは基本的な統計学原則の重大な無視を行っていることが露見した。 様々な微細で特別の分析技術を用いた多数の研究によれば、先進国の人々の、もと（parent）の非抱合BPAの中央血清レベルは約 2 ng/ml である（Vandenberg et al. 2007）。動物実験でこの血清レベルを達成するためには数百μg/kg/dayの用量が必要である（andenbergh et al. 2007, Taylor et al. 2008）。ウィルハイトらを含んで、しばしば主張されるように、もしヒトがげっ歯類より速くBPAを代謝するなら、1日当たりのヒトのBPA摂取は、現在の参照用量より10倍多くなりそうである（Vandenberg et al. 2007）。 アブストラクトの中で、ウィルハイトらは主要な結論として次のように提起している。”健康な成人ボランティアの管理された5 mg d16-BPAによる摂取実験は、絶妙に感度のよい（検出限界 = 6 nM）[6 nM = 1.4 ng/ml] 方法にもかかわらず、血漿中の親BPAを検出することができなかった。” 実際、科学者らは、ウィルハイトらが”、絶妙に感度のよい”と述べているものより100倍以上感度の高いBPA分析手法をきちんと使用している。動物を用いた数十の実験が、これらの真に感度のより高い技術により報告されたレベルは有害影響を引き起こすことができることを示した。前述引用したションフェルダーらは、ウィルハイトらが”絶妙に感度のよい”方法と述べている方法より140倍高感度な技術を用いた。 分析手法が”絶妙に感度がよい”ことを示唆することによって、ウィルハイトらは、このレベルのBPA暴露では、血漿レベルは測定できないほど低いレベルになるということを暗示している。実際は、そうではなくて、その研究で用いられた方法は現代の標準に比べて感度が悪いということである。 訳注：BPA評価関連記事
References cited: Barr, D. B., R. Y. Wang and L. L. Needham. 2005. Biologic monitoring of exposure to environmental chemicals throughout the life stages: requirements and issues for consideration for the National Children's Study. Environmental Health Perspectives 113(8): 1083-1091. Calafat, A. M., X. Ye, L. Y. Wong, J. A. Reidy and L. L. Needham. 2008. Exposure of the U.S. population to bisphenol A and 4-tertiary-octylphenol: 2003-2004. Environmental Health Perspectives 116(1): 39-44. Haseman, J. K., A. J. Bailer, R. L. Kodell, R. Morris and K. Portier. 2001. Statistical issues in the analysis of low-dose endocrine disruptor data. Toxicological Sciences 61(2): 201-210. Newbold R. 1995. Cellular and molecular effects of developmental exposure to diethylstilbestrol: implications for other environmental estrogens. Environmental Health Perspectives 103 Suppl 7:83-7. Schonfelder, G., W. Wittfoht, H. Hopp, C. E. Talsness, M. Paul and I. Chahoud. 2002. 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