Environmental Health 2013年8月27日論評－内分泌かく乱物質に関して科学と政治を混ぜ合せてはならない：毒性学誌編集者らによる”常識的介入”への回答

Environmental Health 2013年8月27日論評
内分泌かく乱物質に関して科学と政治を混ぜ合せてはならない：
毒性学誌編集者らによる”常識的介入”への回答

情報源：Environmental Health, 27 August, 2013
Science and policy on endocrine disrupters must not be mixed:
a reply to a “common sense” intervention by toxicology journal editors
Authors
http://www.ehjournal.net/content/12/1/69

訳：安間　武（化学物質問題市民研究会）
http://www.ne.jp/asahi/kagaku/pico/
掲載日：2013年10月25日
このページへのリンク：
http://www.ne.jp/asahi/kagaku/pico/edc/EU/
130827_EH_reply_to_common_sense_intervention.html

　概要（Abstract）

　提案されている欧州連合内分泌かく乱物質規制に関する毒性学誌の編集者らによる”常識的介入”と称する論説（訳注1）は、科学的証拠とよく確立された化学物質のリスク評価の原則を無視している。この論評の中で、内分泌かく乱物質の専門家らは、最近、いくつかの毒性学誌で発表された論説について懸念を表明している、我々の意見によればそれは不正確であり、実際に間違っている。この論説の欠陥のいくつかについて、ここで詳細に議論されている。我々は、EU における内分泌かく乱物質規制のための科学的根拠についての合意の到達に有害な見解の分極を克服するために役立つかもしれない、もっと根拠のある科学的な議論を求める。

キーワード：
内分泌かく乱化学物質；環境；健康；予防原則；規制毒性学

　論評（Commentary）

　”常識は、18歳までに身に付けた偏見のコレクションである。
　　アルバート・アインシュタイン

　内分泌かく乱物質の研究の専門家及び実務家として、そのうちのある者は、最近の国際的状況報告 [1-4]を作成するよう要請された我々著者は、最近のディエトリッヒらによる論説[5] 『科学的に根拠のない予防が欧州委員会の EDC 規制に関する勧告を駆り立てる一方で、よく確立した科学及びリスク評価原則という常識を無視している』にコメントしたい。

　我々は、ディエトリッヒ論説は、最近129人の署名者により表明された内分泌かく乱物質に関するベルレモン宣言 [6]（訳注2）、及びラマツィーニ協会による欧州連合における内分泌かく乱化学物質声明 [7]（訳注3）の見解に反して、内分泌かく乱化学物質（EDCs）に関する欧州委員会による差し迫った決定に影響を与えるよう設計された干渉として意図されているように見えることを懸念する。もし、EUのいくつかの科学委員会の委員としての著者らの卓越した特性とこれらの状況の重要性に鑑みれば、我々は、状況のもっと正確な分析を期待していた。しかし、その論説は、明確にすることが重要な現在の議論のいくつかの側面をわかりにくくし、混同している。一般的に、彼らの恐れは、ヨーロッパの意思決定者の専門性と権限はもとより、ヨーロッパと国際的なレベルでの多くの科学的専門家グループの絶えまぬ取り組みを大きく無視する”常識”に基づいているように見える。

　第一に、内分泌系を” ホメオスタシス（恒常性）の空間内での生物的反応を維持する目的でその環境中での変化に対する生理学上の反応において果たす基本的な役割・・・”と内分泌系を記述し、内分泌かく乱性を同定する仕事を、適応性のある範囲内での影響と、その範囲の境界を越えて有害であると呼ばれる影響とに区別することに変えるために、ディエトリッヒらは内分泌系を非常に単純な用語で定義しようとしている[5]。国際的な毒性学誌の編集者らが、内分泌かく乱物質もまた発達期間中にプログラミングの役割を持ち、これらのプログラミング・イベントのかく乱がホメオスタシスの妨害をはるかに超える不可逆的な影響をもたらすという事実を知らないように見えることに困惑させられる[1]。そのような現象（例えば、胎児へのアンドロゲン（男性ホルモンの一種）作用のかく乱、及びこのことから生じる奇形）は、科学的文献で数十年間記述されており、内分泌かく乱化学物質についての懸念の原因のいくつかをもたらしている。これら及びその他の明確に示されているケースは、ぜい弱性の特定のウインドウの同定を必要としており、このことは確立されている毒性テストのパラダイムに対して少なからぬ挑戦を課すものであるが、それらの全てをディエトリッヒら [5] は無視している。

　閾値ありと閾値なし

　ディエトリッヒら[5]は、”現在のEUの枠組み案”は、内分泌かく乱物質の規制については閾値がないという演繹的な自明の仮定（a priori default assumption）に基づいていると主張しているが、この主張を実証する文書は示されていない。欧州委員会から公的に入手可能な文書は、内分泌かく乱物質の将来のEU規制の枠組みの土台を提供することが意図されている総局合同研究センター（JRC）により発表されている内分泌かく乱物質専門家助言グループ（(ED EAG）の報告書である[8]。この報告書は欧州連合の19加盟国を代表する当局並びに、環境健康関連NGOs及び産業側の団体ECETOC（欧州化学物質生態毒性・毒性センター）を含む利害関係者からの43人の委員からなる専門家グループにより作成された。この報告書が作成された状況は、提案されている規制の枠組みが”全てのよく確立され教えられている毒性学と薬理学の原則の、欧州委員会自身の専門当局の意見の、及びEU加盟国による批判的声明の、事実上完全な無視に基づいている”とするディエトリッヒらによる主張 [5]と相いれない。JRC文書 [8]中で、内分泌かく乱物質には閾値がないとする推定される演繹的な仮定への言及はない。

　科学的見地からは、内分泌かく乱物質及びその他の非遺伝毒性物質についての閾値の存在の問題は論争中である。ディトリッヒら [5]は、影響が存在しないということを、実験的環境の下では統計的に実証することはできないということを正当に指摘している。作用機序及び機械論的な閾値の存在又は不在にかかわらず、そのような閾値は実験的には実証できないということに由来する。もし科学が、証拠への実験的アプローチの堅固さを自慢するなら、現在の議論はモデル化又は理論化することができるということが強調されるべきであるが、現状では実験的にテストすることは決定的に不可能である。”・・・証拠の重み・・・は明らかに EDCs を含む非遺伝毒性物質の閾値の存在を実証している・・・”という主張に関しては、ディエトリッヒ[5]らは、この証拠は全く確立されていないということ無視している。ディエトリッヒ[5]らの編集ではない国際的な毒性学誌の中で、遺伝毒性又は非遺伝特性に関して、化学物質の状態に依存しないで集団レベルにおける閾値を確立することの不可能性について広く受け入れられている生体測定及び数学的原則が作り上げられている9,10]。

　影響の有害性

　EDCs のための”現在のEU枠組み案は、いくつかの実験的系（インビトロ、インシリコ、インビボ）で多分内分泌に与える影響を示すかもしれない物質の演繹的規制を予知する”というディエトリッヒ[5]らの主張がどこから導き出されるのかもまた、不明確である。JRC 報告は、内分泌かく乱物質として同定されるべき例として、内分泌作用機序だけでなく、有害影響の証拠が、作用機序と有害性との間のいくつかのもっともらしい関連とともに、求められると、明確に述べている。このことは、JRC報告が受け入れた内分泌かく乱物質の広く受け入れられているIPCSの定義[11]と一貫性がある。

　有害影響の証拠の評価のために適切であると考えられる分析評価又はエンドポイントについては、JRC報告は、内分泌かく乱物質の評価のためのOECD概念的枠組みに含まれる分析評価のレベル4又はレベル5への詳細な参照をしている。この枠組みは、長年にわたる専門家の取り組みの結果である [12]。内分泌かく乱に関連ある多くのエンドポイントはOECD研究ガイドラインに含まれていないが、現在の枠組みの一部をなすテストは、一貫性のある有効な結果を確実にするための承認の前に多くの研究室でテストされており、またOECDデータの相互受け入れ（MAD）の下に、広く世界に認められている有効で、堅固で、再現可能な方法である。これらは、ディエトリッヒら[5]が言うような”見当違いのテスト”としてみなすことは到底できない。

　人間に関連する演繹的仮定

　”ヒトへのデータの関連性は、関連がないことを示す適切なデータがないときに関連があるとすべきであるとする”欧州委員会による声明に言及して（ここでも参照がない）、ディエトリッヒら[5]は、”その声明は、明白にEDCを含む非遺伝毒性化合物の閾値の存在を実証する科学的証拠の重みに対する欧州委員会の注目の欠如を示すだけである”と宣言している。ここでも著者らは影響（及び閾値）がないことを実証するこのが統計的に不可能であるということを、動物テストから導き出される毒性データの人間への関連性を実証する問題と混ぜ合わせている。そのようにすることで、彼らはIPCSの枠組み文書[11] の中で、非発がん性エンドポイントのヒト関連性を評価[13]するために精査されている重要なリスク評価原則についての無知を暴露している。もし動物でみられる影響がヒトに生じることが予期されないことを示す動物テスト種とヒトとの間のトキシコダイナミクス又はトキシコキネティックスの相違の証拠がないなら、その枠組みの下での自明な仮定はヒト関連性があるということである。自明な仮定の適用可能性は、多くの事例研究を通じてテストされている [13]。代わりの演繹的仮定（動物に発現する影響がヒトには該当しない）は実行不可能であり、動物での毒性学的テストを実施することの意義を損なうであろう。

　”科学的根拠のない予防”、及びハザード評価とリスク管理の区別

　ディエトリッヒら[5] による論説の最も懸念ある側面は、科学を構成することと、政治的、社会的及民主的選択の領域に属することとの境界が不鮮明であることである。

　予防原則は、国際法及びEC条約におけるヨーロッパ法において大事にされている [14]。この原則は、1992年に環境と開発に関するリオ会議で練り上げられたが、その期間中にリオ宣言が採択された。原則15は次のように述べている。”環境を守るため各国はその能力に応じて予防的取組を広く講じなければならない。重大あるいは取り返しのつかない損害の恐れがあるところでは、十分な科学的確実性がないことを、環境悪化を防ぐ費用対効果の高い対策を引き伸ばす理由にしてはならない” [14]。この様に定義された予防原則は、科学的不確実性に対応するための法的な概念であり、科学的な概念ではない。その解釈と適用は、政治家と弁護士のための事柄である。内分泌かく乱に関する最先端の科学は、UNEP/WHO又は欧州委員会により委託された報告書の中で見直され、まとめられている[1,2,8,15]。既に10年以上前に、この先端科学が規制的行動（regulatory action）を正当化することが結論付けられた [13]。どの様な行動が潜在的なリスクに対する利用可能な証拠と根拠のレベルによって正当化されるかもしれないのかに関する決定は政治家とリスク管理者の事柄であり、科学者の専用分野ではない。それなのにディエトリッヒら[5]は、EU 法の適用に関して強い権利の留保を表明しているが、懸念のための科学的基礎、又は広く発表されている科学的証拠には関わっていない。

　対照的に、JRC報告 [8]は、一方で彼らが彼らの専門性の権限内で検討したハザード特定及び特性化と、他方でリスク管理との間の明確な区別をした。

　発達期の間に内分泌系のプログラミング効果の妨害から生じる現象としての内分泌かく乱についての科学的真実は、ディエトリッヒら[5]により無視されたように見える。国際的毒性学誌の編集者が、EUにおける内分泌かく乱物質規制のための科学的根拠についての合意に達することに有害な見解の分極を克服するのに役立つ、よりよい根拠のある科学的議論に関与することができることが望まれる。

Authors

Ake Bergman1*, Anna-Maria Andersson2, Georg Becher3, Martin van den Berg4, Bruce Blumberg5, Poul Bjerregaard6, Carl-Gustaf Bornehag7, Riana Bornman8, Ingvar Brandt9, Jayne V Brian10, Stephanie C Casey5, Paul A Fowler11, Heloise Frouin12, Linda C Giudice13, Taisen Iguchi14, Ulla Hass15, Susan Jobling10, Anders Juul2, Karen A Kidd16, Andreas Kortenkamp10, Monica Lind9, Olwenn V Martin10, Derek Muir17, Roseline Ochieng18, Nicolas Olea19, Leif Norrgren20, Erik Ropstad21, Peter S Ross12, Christina Ruden22, Martin Scheringer23, Niels Erik Skakkebaek2, Olle Soder24, Carlos Sonnenschein25, Ana Soto25, Shanna Swan26, Jorma Toppari27, Charles R Tyler28, Laura N Vandenberg29, Anne Marie Vinggaard15, Karin Wiberg20 and R Thomas Zoeller30

* Corresponding author: Ake Bergman Ake.Bergman@mmk.su.se

Author Affiliations

1 Department of Materials and Environmental Chemistry, Stockholm University, SE-10691 Stockholm, Sweden
2 Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark
3 Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway
4 Utrecht University, Utrecht, The Netherlands
5 University of California, Irvine, USA
6 University of Southern Denmark, Odense, Denmark
7 Karlstad University, Karlstad, Sweden
8 Pretoria Academic Hospital, Pretoria, South Africa
9 Uppsala University, Uppsala, Sweden
10 Brunel University, London, UK
11 University of Aberdeen, Aberdeen, UK
12 Institute of Ocean Sciences, Fisheries and Oceans, Sidney, BC, Canada
13 University of California, San Francisco, USA
14 National Institute for Basic Biology, Okazaki, Japan
15 Danish Technical University, Copenhagen, Denmark
16 University of New Brunswick, Fredericton, Canada
17 Environment Canada, Burlington, Canada
18 Aga Khan University Hospital, Nairobi, Kenya
19 Granada University, Granada, Spain
20 Swedish University of Agricultural Sciences, Uppsala, Sweden 21 Norwegian School of Veterinary Science, Oslo, Norway
22 Stockholm University, Stockholm, Sweden
23 ETH Zurich, Zurich, Switzerland
24 Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
25 Tufts University, Boston, USA
26 School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA
27 University of Turku, Turku, Finland
28 Exeter University, Exeter, UK
29 Tufts University, Medford, USA
30 University of Massachusetts, Amherst, USA

　References

1. UNEP/WHO:
In State of the science of endocrine disrupting chemicals ? 2012. Edited by Bergman A, Heindel JJ, Jobling S, Kidd KA, Zoeller RT. 2013.
Available at: http://www.who.int/ceh/publications/endocrine/en/ webcite. Accessed on 04 Aug. 2013. ISBN PubMed Abstract | Publisher Full Text

2. EEA (European Environment Agency):
The impact of endocrine disrupters on wildlife, people and their environments. The Weybridge +15 (1996?2011) report. [EEA Technical report No 2/2012]
http://www.eea.europa.eu/publications/the-impacts-of-endocrine-disrupters webcite. Accessed on 04 Aug. 2013

3. Kortenkamp A, Martin O, Faust M, Evans R, McKinlay R, Orton F, Rosivatz E:
State of the Art Assessment of Endocrine Disrupters. [Final Report. 2011]
[Online] Available at: http://ec.europa.eu/environment/endocrine/documents/
4_SOTA%20EDC%20Final%20Report%20V3%206%20Feb%2012.pdf webcite. Accessed on 04 Aug. 2013

4. Bergman A, Heindel JJ, Kasten T, Kidd KA, Jobling S, Neira M, Zoeller RT, Becher G, Bjerregaard P, Bornman R, Brandt I, Kortenkamp A, Muir D, Brune Drisse M-N, Ochieng R, Skakkebaek NE, Sunden Bylehn A, Iguchi T, Toppari J, Woodruff TJ: The impact of endocrine disruption: A consensus statement about the state of the science.
Environ Health Perspect 2013, 121:A104-A106. PubMed Abstract | Publisher Full Text | PubMed Central Full Text

5. Dietrich DR, Aulock SV, Marquardt H, Blaauboer B, Dekant W, Kehrer J, Hengstler J, Collier A, Gori GB, Pelkonen O, Lang F, Barile FA, Nijkamp FP, Stemmer K, Li A, Savolainen K, Hayes AW, Gooderham N, Harvey A:
Scientifically unfounded precaution drives European Commission's recommendations on EDC regulation, while defying common sense, well-established science and risk assessment principles.
Chem Biol Interact 2013. Publisher Full Text

6. The Berlaymont Declaration on endocrine disruptors. 2013.
http://www.ipcp.ch/IPCP_Berlaymont.html webcite. Accessed on 04 Aug. 2013

7. Collegium Ramazzini: Endocrine disrupting chemicals in the European Union. 2013.
http://www.collegiumramazzini.org/download/EDCs_
Recommendations%282013%29.pdf webcite

8. Munn S, Goumenou M, Report of the Endocrine Disrupters - Expert Advisory Group (ED EAG): Key scientific issues relevant to the identification and characterisation of endocrine disrupting substances. 2013.
http://ec.europa.eu/dgs/jrc/index.cfm?id=1410&dt_code=NWS&obj_
id=16530&ori=RSS webcite. Accessed on 04 Aug. 2013

9. Slob W: Thresholds in toxicology and risk assessment.
Internat J Toxicol 1999, 18:259-268. Publisher Full Text

10. Slob W: What is a practical threshold? Comment on Wanibuchi et al. “Existence of no hepatocarcinogenic effect levels of 2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline with or without coadministration with ethanol. [Toxicol Pathol. 2006, 34:232?6]”.
Toxicol Pathol 2007, 35:848-849. PubMed Abstract | Publisher Full Text

11. IPCS: Global Assessment of the State of-the-science of Endocrine Disruptors. Geneva, Switzerland: World Health Organizatio, International Programme on Chemical safety; 2002::2002.
Available at: http://www.who.int/ipcs/publications/new_issues/
endocrine_disruptors/en/ webcite. Accessed on 04 Aug. 2013

12. OECD (Organisation for Economic Cooperation and Development):
Draft Guidance Document on Standardised Test Guidelines for Evaluating Chemicals for Endocrine Disruption. [Series on Testing and Assessment. Guidance Document 150. OECD 2012]
http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/50459967.pdf webcite. Accessed on 04 Aug. 2013

13. Boobis AR, Doe JE, Heinrich-Hirsch B, Meek ME, Munn S, Ruchirawat M, Schlatter J, Seed J, Vickers C: IPCS framework for analyzing the relevance of a noncancer mode of action for humans.
Crit Rev Toxicol 2008, 38:87-96. PubMed Abstract | Publisher Full Text

14. EC (Commission of the European Communities):
Communication from the Commission on the precautionary principle. 2000.
http://ec.europa.eu/dgs/health_consumer/library/pub/pub07_en.pdf webcite. Accessed on 04 Aug. 2013

15. EFSA (European Food Safety Authority Scientific Committee): Scientific opinion on the hazard assessment of endocrine disrupters: Scientific criteria for identification of endocrine disrupters and appropriateness of existing test methods for assessing effects mediated by these substances on human health and the environment.
EFSA J 2013, 11:3132.