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Our Stolen Future （OSF）2006年10月27日
DEHP は脳を男性化する重要な酵素に 低用量で非単調な影響を及ぼす Toxicology 227: 185-192 掲載論文を Our Stolen Future （OSF） が解説したものです 情報源：Our Stolen Future, October 27, 2006 DEHP has low-level nonmonotonic impact on enzyme crucial to masculinizing brain http://www.ourstolenfuture.org/NewScience/oncompounds/phthalates/2006/2006-1029andradeetal.html オリジナル論文：A dose-response study following in utero and lactational exposure to di-(2-ethylhexyl)-phthalate (DEHP): Non-monotonic dose-response and low dose effects on rat brain aromatase activitys by Andrade, AJM, SW Grande, CE Talsness, K Grote and I Chahoud. 2006. 訳：安間 武 （化学物質問題市民研究会） http://www.ne.jp/asahi/kagaku/pico/ 掲載日：2006年10月31日 このページへのリンク： http://www.ne.jp/asahi/kagaku/pico/research/osf/06_10_osf_DEHP_non_monotonic.html 健康基準を設定する−すなわちどの程度低い暴露なら許容できるリスクしか及ぼさないかを設定する−ために数十年間行われてきたテストは、高用量テストが低用量影響を予言できるという前提にもとづいていた。一旦ある用量が十分低くて影響を起こさないことが分れば、もっと低い用量でテストする必要はないとされていた。テストにおいて影響が出なかった最低のレベルは人に対する暴露の安全基準を確立するための基礎として用いられている。 従来の毒物学のこの基本的な前提は、"非単調”用量−反応曲線（NMDRC）を示す動物実験によって、疑念が持たれている。これらの反直感的なパターンでは低い用量の方が高い用量より大きな影響を引き起こす。重要な点は、高用量は低用量で何が起きるかを予言することができないということである。このことは高用量の実験に基づく安全基準は有効ではないということを意味する。 この論文では、アンドレイドらはフタル酸エステル類での”非単調”用量−反応曲線（NMDRC）の初めての事例のひとつを発表した（訳注1）。彼らはフタル酸ジ 2-エチルヘキシル （DEHP） はラットの脳の男性化に重要な酵素であるアロマターゼの活性を高用量では増加させるのに対し、低用量では抑制するということを示した。 状況 この論文の重要性を完全に理解することはこれらの背景にある問題を理解するために役に立つ。
アンドレードらは、二つの非常に異なる範囲の暴露レベル、0.015〜1.215 と 5〜405 mg/kg/day でDEHPの影響をテストした。最も低い用量は一般のドイツ人が日々に摂取する量の中央値に相当する量が選ばれた。最も高い用量は母親には明白な害を及ぼさないで男の子どもに有害な生殖系への影響を引き起こすことが知られている量に相当する量が選らばれた。したがって、使用された最低用量は最高用量よりも27,000 倍低かった。 暴露は、妊娠6日目から授乳21日まで毎日、胃管（原注：ピーナッツ油に混ぜたDEHPを強制的に注入）によって妊娠したメスラットに与えられた。 出生1日後（PND 1）及び22日目に同腹のオス及びメスの1又は2匹の仔が脳のアロマターゼ活性の分析のために選ばれた。彼らは、性的二型核として知られる脳の一部である視床下部／視交叉前領域（HPOA）に注目した。 何が分ったか？ 予想されるように彼らは仔ラットの脳におけるアロマターゼ活性についていくつかの基本的な事実を確認した。
PND 1 のメスでは、DEHP は統計的に有意な影響は与えていない。 PND 22 では、オスのアロマターゼ活性は 0.405 mg/kg/dayの暴露によって高められたが、これは低用量範囲における高目の用量のひとつである。他の用量は高い場合も低い場合も有意な影響を与えなかった。 対照的に、PND 22 のメスののアロマターゼ活性は、最低レベルの0.015 mg/kg/day を含んでテストした全てのレベルで高められた。 何を意味するか？ アンドレードらは、DEHPが子宮内で暴露した仔ラットのアロマターゼ活性を変更することを示した。この活性は脳の男性化にとって重要である。 最も重要なことは、彼らが、標準的な毒物学手法でテストされるレベルよりはるかに低い環境的に関連するレベルで影響を示したことである。 PND 1 のオスで示されたパターンはまさに非単調である。彼らは、”この二相の反応はもし我々が高い用量範囲のみでテストしていたなら見逃していたであろう”という事実を強調している。” この発見は、ホルモン的活性化合物の毒物学的テストを設計において核心として用いられている前提は間違っているということを意味している。高用量テストは低用量影響を予言しない。アンドレードらによれば、”低用量及び高用量の暴露間の定性的に異なる影響は、生物学的変換（biotransformation ）経路又はたんぱく質結合の飽和、細胞内共同因子の破壊、及びリガンド親和性及びシグナル伝達（Signal Transduction）の効率の相違などいくつかの理由によって起きる（参照：Welshons et al. (2003) ）。” この核心となる前提が有効ではないので、DEHPのような内分泌かく乱物質の既存の健康基準は非常に弱いという強い可能性がある。それらの基準は可能性ある低用量影響の調査をせずに高用量テストを用いて設定されている。このことはビスフェノールＡでは複数の評価項目の測定において非単調用量反応曲線を示すことが研究によりすでにはっきり示されている。 訳注1：
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