しかし、１０〜２０年以上のサルコイドーシスの長期観察例についての知見が増加するとともに、「難治」の意味を改めて考える必要が生じてきている。サルコイドーシス症例の胸部Ｘ線所見において、陰影が持続・残存しても、多くの場合、愁訴があるわけではない。とくに、両側肺門リンパ節腫脹像(BHL)の残存例においてはである。また肺野病変例でも線維化病変に進展し、呼吸困難を呈して予後不良の経過をたどる症例よりも、そのまま経過する、あるいは緩解する症例のほうが多い。

　肺サルコイドーシスにおける難治化という言葉には肉芽腫病変の持続を意味する「遷延化」と肺の線維化病変形成を意味する「線維化」の２つの言葉が含まれており、したがって、難治化因子には肉芽腫病変の持続に作用する因子(遷延化因子)と、肺の線維化病変形成に作用する因子(線維化因子)の２つの因子が関与していることを明確に意識しなければならない。したがって、病変の長期持続・残存例をただちに「難治性」とよぶことには問題があることが指摘される。

　このような意味から、本稿では肺野のサルコイドーシス病変のために明確な呼吸困難を呈した症例を対象として肺サルコイドーシスにおける難治と難治化因子について考えることにしたい。

　このような理由から、１９６３〜１９９４年までの３２年間における自験症７８６例の成績を中心に、肺サルコイドーシスの経過・予後、明確な呼吸困難の出現状況、転帰から難治性肺サルコイドーシスの実態について述べることとする。

　多くの症例においては比較的急速に胸部Ｘ線写真上の異常所見の消失が認められ、１０年目に病変残存のみられたのは無症状発見群、症状発見群、ともに胸部Ｘ線異常陰影の消失はほとんどの場合５年目までに認められ、以後の消失はきわめて少ないことである。とくに、無症状発見群においてはより明確な事実である。

　しかし、１０年目に肺病変が胸部Ｘ線所見上残存していても無症状で、BHLのみの残存している症例も多く、明確な呼吸困難を呈していた症例は、残存８２例のうち１８例(２２％)のみであった。遷延化症例のすべてが線維化症例に進展するわけではない。

　発症・発見から呼吸困難出現までの期間をみると、不詳の２例を除き、２例は呼吸困難が発見動機となっており、１例は健康診断による発見時、 呼吸困難が認められていたが、他の１３例は発見後、平均１１.５(４〜１９)年目に呼吸困難が出現していた。

　呼吸困難を呈した１８例のうち、７例は死亡している。直接死因は、線維化病変による呼吸不全、肺感染症、肺癌を含め多様であった。死亡例 の発症・発見から死亡までの期間をみると平均１８(６〜２７)年、また呼吸困難出現から死亡までの期間でも平均９.４(２〜１６)年と長期であった。 生存例１７例中の発症・発見からの観察期間をみると１４.１(３〜２９)年、また呼吸困難出現からの観察期間でも平均４.５(３〜１０)年と長期であった。

　発症・発見後１０年以上経過を観察したサルコイドーシス症例の胸部Ｘ線所見における病変残存状況(図１)から考えてみたい。 病変残存群と消失群を比較検討した成績では無症状発見群、症状発見群、いずれにも共通した予後不良因子として、�@発症・ 発見時高年齢である、�Aステロイド薬投与例が多い、ことがあげられている。高年齢は遷延化因子として意識されねばならない ことでふる。また、残存群を縮小残存、不変残存、進展残存の３群に分けて検討した成績では、３群間においては有意の差異は 認められなかった。このことは、１０年間の経過を通じて病変の維持される３群間においては共通の機序、遷延化因子が存在 することを示唆している。加えて線維化にかかわる因子や病変の収束にかかわる因子を遷延化症例から見出すことの難しさが 示されている。

　血清ACE高値、気管支肺胞洗浄液中のリンパ球％の増加、CD4+/CD8+高値などはサルコイドーシスの活動性の指標にはなるが、 予後の指標となるものではない。現在までに確実な予後の指標となるマーカーは報告されていない。慢性炎症性肺疾患である サルコイドーシスにおいて、肺マクロファージの産生する起炎性サイトカインであるIL-1βに対してIL-1レセプターアンタゴニスト (IL-1ra)が抑制的に作用することが知られているが、IL-1ra/IL-1β比とサルコイドーシスの胸部Ｘ線所見、血清ACE値の ３〜４年後経過との関連性を前向きに検討した。結果は表２に示したように、比の高い症例では胸部Ｘ線所見の改善、血清ACE値 の低下がみられるという点で関連性が認められている。肺マクロファージの産生するIL-1ra/IL-1β比は予後の指標のひとつ である。遷延化因子を探る指標になりうる可能性がある。しかし、慢性化症例においてはこの関連性は成立せず、慢性症例の 予後の指標、線維化因子の検索はこれからの課題である。

　　　　　　　　　　　　表２　IL-1ra／IL-1βと臨床経過

胸部Ｘ線所見 　　Δ血清ACE 改善 不変 改善 不変 IL-1ra／IL-1β＞5.6 IL-1ra／IL-1β＜5.6 　 ９ ３ 　 ３ ５ 　 １２ 　５ 　 ０ ３

２．線維化因子−−肺の線維化病変形成に作用する因子

　"同じように肺病変が存在していても肺の線維化病変に進展する症例と進展しない症例はどこに違いがあるのか"は サルコイドーシスの予後をめぐる臨床上最大である。臨床的にせよ、in vitroでの因子にせよ、指標の検出が必要である。

　呼吸困難症状を呈した肺サルコイドーシス１８例の成績でみるかぎり、

　�@病変部位：
　　　全経過を通じて病変部位をみると、病変が肺(肺門部・肺野)のみに限局していたのは５例のみで、他の １３例では病変は多臓器にわたっていた。

　�A呼吸困難出現例の発症・発見時所見：
　　　発症・発見時から経過を観察してきた７例(症例４,６,８,１２,１３,１６,１８) の所見について検討した成績では、

　　a.発見時、すべての症例はなんらかの症状を有していた。２例は健康診断が発見動機であったが、発見時、咳あるいは咳・呼吸 困難の症状を有していた。

　　b.肺外病変は、１例を除き６例(86%)に認められた。

　　c.ツベルクリン反応は５／６(84%)において陰性であった。血清ACEは全例(４例)において高値を示していた。しかしγグロブリン 高値を示したのは、症例の３／７(78%)であった。

　などであり、これらの事項は難治化因子である可能性はあるが、対照をおいた検討成績ではないので断定することはできない。また、 必要な観察期間となると自験成績においては検討に必要な症例数の不足のために確実なことではない。

　早期の呼吸困難進展例(症例１６)においては妊娠・分娩の関与が指摘されるが、サルコイドーシス症例には妊娠可能年齢の女性が 多く、サルコイドーシス罹病中に妊娠する例もふつうにみられることを考えると、確実に妊娠・分娩が予後不良因子・難治化因子 といえるわけではない。

３．ステロイド薬の肺サルコイドーシスの経過に及ぼす影響

　ステロイド薬はサルコイドーシスにおいてある程度の有効性が確認されている薬剤である。しかし、その適応、投与量、投与期間 についてはさまざまの議論のあるところである。現在までの見解ではステロイド薬は一時的には有効である。しかし、長期的には、 病変の遷延化、悪化を招く危険性が大きい。ステロイド薬は症状および機能障害を呈する症例に対症的に用いるべき薬剤であると 理解されている。

　自験成績においても無症状・２０歳代発見・肺外病変なし群においてステロイド薬投与群と非投与群を比較検討した成績では、 ステロイド薬は明らかに胸部Ｘ線上の病変残存率を高め、予後不良例の出現をきたしたという所見を得ている。しかし、この自験 成績は限定した症例における成績であり、ただちにステロイド薬投与は難治化因子というわけではない。

　高年齢、多臓器病変、無症状例においては、ステロイド薬の投与、また肺マクロファージの産生するIL-1ra/IL-1β比などは 肺病変の遷延化に関与する因子"遷延化因子"を構成するものであることは示されたが、線維化因子に関してはまったくの不明の 状況であり、今後の検討の期待されるところである。

　しかし、確実な肺サルコイドーシスの難治化因子の検索は長期観察例の集積に待たねばならない。この点において、わが国は 世界でもっとも有利な状況にある。その理由をあげておきたい。

　�@わが国は比較的狭い地域に多くの人口が集積しているので、多くの患者を管理するのに有利である。

　�Aヨーロッパのような医療公営システムと異なり、患者は医師を選ぶことができる。逆に、医師自身の努力によって 研究対象の患者を集めることができる。

　�B健康保険の普及により患者負担が少ないので、長期間にわたる追跡が比較的容易である。

　今後のわが国における長期観察例の集積とそのなかからの線維化因子を主とする難治化因子の解明を期待したい ところである。