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SpringerLink 2022年2月5日
持続可能性のための EU化学物質戦略： 内分泌かく乱物質と混合物毒性に関する 規制変更案に関する批判的考察 情報源：SpringerLink, 05 February 2022 The EU chemicals strategy for sustainability: critical reflections on proposed regulatory changes for endocrine disruptors and mixture toxicity M. Batke, G. Damm, H. Foth, A. Freyberger, T. Gebel, U. Gundert-Remy, J. Hengstler, A. Mangerich, F. Partosch, C. Rohl, T. Schupp & K. M. Wollin https://link.springer.com/article/10.1007/s00204-022-03227-z 訳：安間 武 （化学物質問題市民研究会） http://www.ne.jp/asahi/kagaku/pico/ 掲載日：2022年2月14日 このページへのリンク http://www.ne.jp/asahi/kagaku/pico/research/germany/220205_SpringerLink_ The_EU_chemicals_strategy_for_sustainability.html 現在、欧州委員会は新しい「持続可能性のための化学物質戦略」（CSS）（COM（2020）667最終版）（訳注1）を追求している。この戦略は、ヨーロッパの「グリーンディール」の一部である。科学者として、我々は持続可能性のための欧州化学物質戦略を支持し、したがって、有害化学物質からの人間の健康と環境の保護をさらに強化し、持続可能な化学物質の開発のための革新を促進する努力を歓迎する。しかし、予想される行動のいくつかは、疑わしい付加価値の広範囲にわたる規制上の結果をもたらし、それらについて議論する必要がある（Herzleretal et al. 2021（訳注2） 及び Barileetal et al. 2021（訳注3）の最近の考察も参照のこと）。 特に、人間の毒性学の分野で働く科学者の観点からは、2つの問題が重要である。これらの 2つの問題は、（i）内分泌作用のある物質、及び（ii）化学物質の複合作用、つまり混合物の毒性にどのように対処するかという問題に関係している。 内分泌作用のある物質 内分泌活性化学物質は、ホルモン濃度を変化させるか、生体内のホルモンの作用を模倣または阻害することにより、内因性ホルモン（すなわち内分泌）系に作用する。これは、広範な分子メカニズムによって媒介される可能性がある。化学物質への暴露後に著しい悪影響が観察される場合（例えば、心不整脈という結果を伴う甲状腺機能の障害）、それぞれの化学物質は内分泌かく乱物質と呼ばれる。 「内分泌かく乱物質」という用語は、世界保健機関（WHO）によって限定的に定義されており、内分泌系の機能を変化させ、その結果として健康への悪影響を引き起こす外因性物質または混合物にのみ使用される（WHO IPCS2002）（訳注4）。 新しい EU-CSS は、危険有害物質の分類と表示のシステム（CLP規則）（訳注5）を拡張して、内分泌かく乱物質を別の危険有害性クラスに含めることを提案している。そうすることで、これは、観察された悪影響に基づく既存の人の健康への危険有害性クラスに加えて、特定の行動メカニズムのカテゴリーに基づく明確な危険有害性クラスにつながる。 明らかに、計画されている追加の危険有害性クラスは、内分泌かく乱物質が特定の厳格さで規制される必要がある物質の特に危険なグループであるという仮定に基づいている。ただし、既存の法律は、内分泌かく乱物質を含む物質の健康への影響をテスト及び評価するための厳格で包括的な基礎をすでに提供しているという事実に注意を払う必要がある。 分類を必要とする内分泌作用を介して悪影響を引き起こす化学物質は、現在、それぞれのデータが文献または研究報告から入手できる場合、特定の標的臓器、生殖毒性物質、または発がん性物質に対して毒性として分類されている。これは、非内分泌メカニズムを介して作用する化学物質の場合と同じ手順に従う。 過去には、観察された悪影響に基づく分類は、人間の健康を保護するための効果的なアプローチであることを示していた。ただし、新しい CSS 計画は、国際的に確立された「化学品の分類および表示に関する世界調和システム（GHS）」に準拠していない二重分類システムをもたらす。 提案された拡張により、ヨーロッパの分類とラベル付けのシステムは、その最も重要な目標のひとつ、つまり、ラベル上に具体的に対処された潜在的な危害からそれらを保護する目的で、それぞれの物質にさらされた人々に的を絞った情報を提供することを達成できない。 明らかに、効果と作用機序の二重分類とラベリングは、すでに実施されているため、分類とラベリングよりも暴露された個人の保護を向上させることにはならない。したがって、計画された二重分類には、少なくとも人間の健康保護に関しては付加価値がない。 化学混合物 人間と環境は同時に多数の化学物質にさらされている。これまで、化学物質の組み合わせ効果は特定の状況下でのみ考慮されており、この問題は確かにさらに検討する価値がある。 EUの提案は、「（a）混合物評価係数」（SWD（2020a）250最終版）を使用して組み合わせ効果を説明することを目的としている。このような混合物評価因子は、（i）個別的にデータ及び証拠に基づく科学的アプローチによって、又は（ii）「一般的な混合物評価因子」（SWD（2020b）248、SWD（2020a）250最終版）によって導入されるであろう。 アプローチ（i）は、現在国際的に確立されている毒性学的リスク評価システムに基づいて構築されているが、アプローチ（ii）による基本的な仮定は、化学物質への複合暴露は、一般的に複合効果（すなわち、混合物の効果は単一混合物成分のそれぞれより大きい）を示すかのように処理する必要があるというものである。 したがって、「ジェネリック混合物評価係数」を導入する場合、「派生無影響レベル」（DNEL）値などの REACH に基づいて導出されたガイダンス値、または個々の物質に設定されたリスク指数のいずれかが他の化学物質への同時暴露の可能性があるため、標準係数で減少するであろう。 しかし、混合物中の物質の影響が加算的または相乗的に作用するという仮定は、特定の前提条件の下でのみ適用される（欧州委員会2012）。物質の組み合わせ効果は、それらが同じ開始イベントを介して効果を引き起こすか、同じ又は関連する有害性発現経路（AOP）のある時点で介入する場合に可能である。 異なる毒性学的メカニズムと有害性発現経路（AOP）の場合でも、化学物質の併用効果の発生を完全に排除することはできないが、それは機構的にありそうになく、むしろ例外として発生する。 さらに、確立された健康に基づくガイダンス値（ADI、TDI、DNELなど）を下回る用量で同時暴露が発生した場合、機械的に独立した方法で作用する物質（すなわち「応答追加 response addition」）の組み合わせ効果は期待されない。（欧州委員会2012）; Boobis et al.2011） 関連する有害性発現経路を伴う個々の物質の用量反応データが利用可能な場合、科学的に標的化されたアプローチで、組み合わせ固有の追加の安全率を決定することができる（例えば、EFSA 2021を参照）。 我々の見解では、混合物評価係数の導入はさらに検討する価値がある。我々は、データと証拠に基づくアプローチで混合物評価因子の導入を追求することを提唱する。 しかし、化学物質の同時暴露に対処するための一般的な混合物評価係数の導入は、そのような係数が化学物質の科学に基づくリスク評価の証明された道を放棄する場合、時期尚早であろう。 この点で、農薬と殺生物剤の規制における段階的なアプローチが実施されている（例：殺生物剤規制に関するガイダンス 2017）。 EUとその加盟国によって資金提供されている進行中の研究プロジェクトは、この分野の知識の状態を拡大することを目的としており、将来の決定のための知識ベースを改善します（たとえば、Drakvicetal.2020; Panoramax 2021を参照）。 我々の意見では、これらのプログラムの結果を待ち、EuroMix（2019）などによって提案されているように、科学的に健全な決定を下せるように、この方向への取り組みを強化することを推奨する。 結論 毒性学的健康リスク評価アプローチが確立され、世界中で何十年にもわたって成功裏に機能してきた。 欧州委員会によって提案された内分泌かく乱物質などの化学物質法の潜在的な変更のいくつかは、規制の基礎としての物質の固有の危険性をさらに強く強調することにつながる（Doe et al.2021）。 これは潜在的に広範囲にわたる規制上の結果をもたらし、そのいくつかは健康リスクの観点から不必要であり、健全な毒性学的根拠がないであろう。 後者は、一般的な混合毒性因子の導入にも当てはまる。特に、すでに利用可能で確立された段階的アプローチと現在の研究により、知的で具体的な評価が可能になる。したがって、提案された各変更は、科学的な観点から事前に慎重に検討する必要がある。 Author Affiliations University of Applied Sciences, Emden, Germany M. Batke Department of Hepatobiliary Surgery and Visceral Transplantation, University Hospital, Leipzig University, Leipzig, Germany G. Damm Institute of Environmental Toxicology, University of Halle, Halle/Saale, Germany H. Foth Research and Development, Translational Sciences-Toxicology, Bayer AG, Wuppertal, Germany A. Freyberger Federal Institute for Occupational Safety and Health, Dortmund, Germany T. Gebel Institute for Clinical Pharmacology and Toxicology, Charite, Universitatsmedizin Berlin, Berlin, Germany U. Gundert-Remy Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors (IfADo), University of Dortmund, Dortmund, Germany J. Hengstler Molecular Toxicology, Department of Biology, University of Konstanz, Konstanz, Germany A. Mangerich Fraunhofer Institute for Toxicology and Experimental Medicine ITEM, Hannover, Germany F. Partosch (Corresponding author) Department of Environmental Health Protection, Schleswig-Holstein State Agency for Social Services, Kiel, Germany C. Rohl Chemical Engineering, University of Applied Science Muenster, Steinfurt, Germany T. Schupp Formerly Public Health Agency of Lower Saxony, Hannover, Germany K. M. Wollin 訳注1：COM (2020) 667 final
訳注3： Barile et al. 2021 訳注4： WHO IPCS 2002
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