「サルコイドーシスの診断と治療そして対応」

　JR東京総合病院呼吸器内科部長　山口哲生

１．サルコイドーシスとは

　サルコイドーシス（以下サ症）は、原因不明の類皮上細胞肉芽腫（以後肉芽腫）ができてくる全身の病気です。健診時の両側肺門リンパ節腫脹（BHLという）で見つかる事が多いが，その他，肺や胸膜、眼、皮膚、心臓　筋肉、肝臓、腎臓､骨など種々の臓器が冒される可能性がある．好発年齢は20歳代ですが，女性は40歳台にもう一つピークがあります．男性も最近高齢者が増えてきています．この傾向は日本だけでなくスエーデンでも確認されています．心臓サルコイドーシスはときに重症化しますが，それ以外のサ症は，長い経過をたどっても落ち着いて，改善してくることがほとんどです．類皮上細胞肉芽腫というのは，人間の体内にはいってきた異物が白血球などで消化しきれずに身体の中に残ってしまってパッキングされたものと考えてください．その中にサ症の原因物質が含まれているわけです．

　病気のできやすい部位は，１位は肺門（BHL），肺野です．しかし，サ症の肺病変では，咳，痰，息切れなどの自覚症状が乏しいという特徴があり，健康診断で症状が無いのに見つかって「サ症という病気です」といわれることが多い．BHLや肺野病変は，症状がなければそのままじっくり自然に治るのを待つのが一番です．不必要なのにステロイド剤を使って早く治すと，かえってあとから増悪してくるといわれています．しかし，かなり進行して肺線維症になると息切れや咳が強くなって大変なので，定期的な胸部レントゲン写真の観察が必要です．次に多いのは眼で，ぶどう膜炎をおこし，まぶしかったり霧視が出たりします．軽症であれば点眼で，重症であればステロイド剤の内服が必要です．皮膚は，顔面に結節状にポツポツでたり，手・足・背中などいたるところにできます．自然に治るものも，薬に反応せず長く続くものもあります．心臓サ症では，不整脈でときには失神をおこしたり，心臓の収縮力が弱まって息切れがでたりします．心臓にサ症ができるとステロイド治療が必要なことがほとんどなので慎重に検査し経過観察をします．その他，表在のリンパ腺の腫大，筋肉の腫瘤、骨､関節、神経，腎臓、脾臓､肝臓､鼻など．は痛みが出る，関節はリュウマチのように左右対称に痛む、耳下腺にできると唾液が出づらい，ひどい鼻詰まりが鼻腔サ症だったりと，，要は全身にできます。それ以外にもだるさとか発熱、息切れ、痛みなど不定な愁訴を訴える例は多い．心臓も肺も悪くなくて身体の酸素も十分あるのに息切れを訴える，胸が痛いなどと訴える人が多いと感じています．また，最近の研究で，末梢神経の非常に細い線維が冒されて，痛みやシビレがおこり，自律神経障害がおこる場合があることなどがわかってきました。痛みに対しては，残念なことにステロイド薬があまり効かない。息切れも，神経の病変のひとつとしてでてくるのだろうと私は思っています。ただ全体に病気が治ってくるとこういった発熱､だるさ、息切れといった症状も治まってきます．

　それから，ただ肉芽腫ができるだけでなく，蛍光眼底写真などをとると，細い血管から蛍光剤が漏れでているのがわかって，気管支鏡でも病的な血管が増えているのが観察されて，サ症では細い血管が冒されることも，いろいろな症状が出てくる原因になっています．

２．サルコイドーシスの疫学

　サ症は寒いところに多いといわれています．日本では北海道，世界では北ヨーロッパに多く，イギリス､ドイツなども多い。北海道の富良野はフィンランドのある町と並んでサ症の多発地域として知られていますが原因は不明です．しかし，日本の高知も多いですね。

　1997年にドイツで国際サルコイドーシス学会が開催されて，そこに出席したときにサ症患者の会の方々と会って話を聞いてきました．ドイツは，人口は日本とあまり変わらないそうですが62の患者団体があって，サ症の患者さんは2300人くらいおられるとのことです。また，日本の場合には健診で発見されてほとんど無症状の方もおられますが，外国で検診を行っているところは少ないので，これらの諸外国の患者さんはまず有症状者です．米国には５０以上の大きな患者団体があってそれぞれに属する患者数も多く，全体としては数え切れないとのことです．また，話をうかがうと，かなり重い症状の方が多いと思いました．

　1999年に熊本で国際サルコイドーシス学会があったときに知りあった，この患者さんは，米国の黒人ですが，突然の呼吸困難で発症して，まったくわけのわからないまま救急病院に運ばれてそのまま人工呼吸器につながれて，離れるのに一ヶ月以上かかったということでした。骨のサ症を発症して杖をついておられますが，米国のサ症患者のためにボランティア活動をされているとのことです．米国では，とくに黒人の方に，このような重症なサ症が多いことが知られています．

　また，オランダでは，皮膚の結節性紅斑，肺門リンパ節腫大，発熱，関節炎などを呈するレフグレン症候群と呼ばれる病態が多いです．世界の人種，居住地区の違いでこんなに１つの病気の病態が異なるのは，発病に関係した遺伝子が異なるためか，環境要因か，原因となる物質が少しづつ異なっているためか，いろいろと議論されています．

　日本のサ症の特徴として，米国のような重症例はわりと少ないのだけれども心臓サルコイドーシスが多いという特徴があります．先にも述べましたが，私たちは心臓はとくに注意して検査，観察し，見つかれば治療を開始します．

　それから，あまりいい表現ではないですが，米国では黒人でわりと貧しい生活を送っている方の発症が多いそうですが，日本ではそういうことは無く，わりと知的な方が多い．それから，経験上，家庭や仕事やでストレスがにさらされて，発病してくる方が多いように思えます．

　発病が女性では20歳台と40歳台の閉経前後にピークがあるということは，40歳を過ぎるとストレスに悩むことが多くなるのも原因の１つかもしれませんが，何かホルモンの影響が発病に関係していると考えられています．サ症の女性が妊娠すると病状が改善し，出産すると悪化するというのは有名な事実です．とくにサ症が活動性の場合は出産後半年以内に悪化する確率が高い．といっても，軽症の悪化がほとんどですから，出産後には十分に専門医に経過観察をしてもらってください．

　

　それから，昔はサ症といえば，検診発見の無症状の方々が多かったのですが，最近は逆に有症状（とくに眼，皮膚の症状）で受診する方々が増えてきています．３．サルコイドーシスの診断

　サ症は厚生労働省の指定する特定疾患，いわゆる難病で，申請して認定されれば医療費の補助がでるシステムになっています．申請用紙は保健所にあります．我々が「おそらくサ症だ」と思っても，患者さんに「気管支鏡で肺の組織生検をしましょう」というのは，一番の理由は悪性リンパ腫などの他の疾患を否定するためですが，同時に，組織生検があれば特定疾患として認定されやすいからです．また，組織診断でサ症と確定診断されていれば，その後ステロイド治療が必要な場合などに我々が安心して使えるということがあります．組織診断がなくてもいくつかの臨床的基準が満たされれば認定が許可されますので，そのために，血液検査でACE，リゾチーム，蛋白分画（ガンマグロブリンの量），ツベルクリン反応などを定期的に測定し，ガリウムシンチグラムで活動性をみたりします．次の申請のためだけでも，6ヶ月に１回は血液検査は必要になります．また，気管支鏡による肺組織生検でサ症の組織診断が得られなくとも，気管支肺胞洗浄（気管支鏡から生理食塩水を注入したあとで肺内の細胞成分を吸引して集める）の所見も重要なので，皆さんも診断確定のため，また病勢の判断のためには，一般に思われるほど苦しい検査ではありませんので気管支鏡を受けていただきたいと思います．当科では，安全のために，一泊または二泊の気管支鏡検査入院をしていただいています．なお，現在学会でもっと合理的な診断基準がないかと検討しているところです．

４．サルコイドーシスの病気の広がり

　サ症はおそらく，何かの原因物質がリンパ流にのって全身に広がっていくのだと思われます．表在リンパ節が腫れてきますし，肺門で腫れているのもリンパ節で，肺の病変もリンパ流に沿った陰影です．これは私の考えですが，体の中でリンパ管があるところ､要は全身ですが，眼，皮膚，筋肉､心臓なども，全身に張り巡らされたリンパ管にのってその原因物質が流されて広がった結果だと思えます．すなわち，全身のどこからでも肉芽腫が証明される可能性があるので，肺以外では，筋肉，結膜，上咽頭などの生検も行うことがあります．私はよく患者さんに耳鼻科に受診していただいて，鼻の奥の上咽頭の生検をやっていただきます．一瞬チクっと痛いのですが，簡単に行えてこれで組織診断がつけばありがたいことです．筋肉の生検が一番肉芽腫の陽性率が高いといわれていますが，少々面倒なので私はあまり行っていません．　

５．サルコイドーシスの治療

　サ症はBHLだけなど，無症状の場合には，自然治癒を待つのが一番いいといわれています．不必要なのに使用するとかえって再発しやすくなるといわれています．しかし，症状がつらい場合，進行性の場合などはステロイド治療が必要です．とくに，眼，心臓にサ症がある場合には，待ったなしでステロイドを開始しなければいけない場合があります．眼は良くなれば３?６ヶ月で中止することが多い．心臓サ症の場合は，多くは一生ステロイド剤とつきあっていただくことになりますが，私の患者さんでステロイドを中止できた心臓サルコの患者さんもおられます．ステロイドを使用することに抵抗がある方も多くおられるようですが，使わずに病気が悪くなるよりは，専門医が必要に応じて上手に使っていくほうが，必ず患者さんのためになります．副作用対策も十分に行えますので，どうぞあまりステロイド治療を恐れないでください．

　肺のサ症に対しては，最近では喘息の治療に使われる吸入ステロイド剤も有効であることがわかってきました．私も多く使用していますが，肺病変が治ってくるにしたがって全身の症状も元気になってくる場合があります．

　サ症は一般に慢性的な病気とされていますが，急性に発症・悪化してくるサ症もあります． 64歳の女性で、もともと慢性サルコイドーシスだったんですが突然眼の症状が悪化してきて熱が出てきて体がものすごくだるくなって息が切れて来たということで来られました．肺野の病変がかなり悪化してきています．これだけ急激に悪化した場合はステロイドを使った方がいいですね。プレドニン8錠40mgからはじめて，約１年で中止できています．急性サ症の場合には，すばやく使用開始して，よくなればかなり早く中止することができるのが一般です．

　それから，ステロイド剤だけではコントロールが難しいような難治例，慢性例では，メソトレキセートとかアザチオプリンなどの免疫抑制剤も併用してステロイド剤を減量していきます．ときにステロイドを使用しないで単独で使用することもあります．これらは慢性関節リウマチや膠原病などで普通に使用されている薬で，副作用も非常に少ないといえますが，やはり使い慣れた専門医で処方していただくのがよいでしょう．それから，保険診療ではサ症に適応が通っていません．

　欧米で，肺の病変があればたとえ無症状でも，早期から経口ステロイド剤と吸入ステロイド剤を併用したほうがよいという論文が出ていますが，私たちは，可能な限り自然治癒をめざしています．どこかで私たちがステロイドを使用しなければいけないと判断したときには，どうぞ私たちの判断を信用してください．

　　一般的なステロイドの使用量は，プレドニンだと 2日で12錠（60mg）で開始することが多いです．12錠飲んで次の日休み、それを2ヶ月続けてその次は10錠（50mg）飲んで次の日休みをまた2ヶ月．40mg隔日で2ヶ月，それから30mg隔日で6ヶ月くらい．そしてずっと減らしてだいたい1.5年から2年間くらい投与するという方法をスタンダードにしていますが，一人一人病態も薬の反応性も，副作用も違いますので，この通りやれる人は実は一人もいないと言っていいくらいです。ずっと減らしていきながらどうも再発を繰り返すというかたはなかなか中止にはもっていきづらくて，1日1錠あるいは2日で1錠飲んでくださいということが良くありますね。

　程度の強い神経サ症や心臓サ症の場合は，ステロイドの量も多くなりますし，期間ももっと長くなります．

　60mg12錠を飲んで次の日休むのと半分の6錠を毎日飲むのとどちらがいいかという議論がありますが，副作用が出づらいのは前者です．しかし，効果は毎日30mgの方が良いといわれています．患者さんによって使いわけています．

　ステロイド剤の副作用の程度は人によって全然違い，1日２?３錠をずっと飲んでいても全然副作用がでない人もいます。逆に2日で1錠飲んでもムーンフェイスがとれないという人もいます。残念なことにムーンフェースなどは女性の方が副作用がでやすいです。なんとか減らそうとすると再発するというジレンマにたたされます。そういうときにメソトレキセートを1週間に2錠から3錠開始することが多いです．

　この方は52歳の女性で心臓サルコイドーシスですが50歳で�V度の房室ブロックで発症してそのままですと心臓が止まってしまうかもしれないので緊急でペースメーカーを入れられています。その後循環器内科から，肺の陰影が増加してきたということで当科を紹介されてこれはサルコイドーシスだと診断されました．この方は毎日プレドニン６０mgからしっかり使いました．心臓サ症のときはその他の場合よりもステロイドの量が多いです。それから減量して、今58歳ですがこの3年間メソトレキセートを一週間に2錠飲むだけで何の症状もなく，全く元気です。実は治療後に自脈が出てきて，ペースメーカーがもう不必要になってきているのですが，抜くこともできないのでそのままになっています．

６．生活スタイルとサルコイドーシス

　例えばこの20代の男性は，小さい頃お父さんが亡くなってかなり苦労してアルバイトしながら4年制大学の工学部へいって，勉強もして，夜は6時くらいから12時くらいまで喫茶店のアルバイトをして「いつ寝ているんだ」ときくと「あまりねていないです」と答えられます．やっぱりそういう大変な生活をしている人達が病気になっていることが多いと私は以前から思っています．そうして，睡眠不足が続いた時期や，ストレス過多の時期に肺の病変が悪化することを経験しています．サ症の患者さんに話をきくと，睡眠不足やストレスで一時的に眼が悪化したり，皮膚病変が悪化したりするそうです．きっと皆さんも経験されていると思いますが，生活をできるだけ，規則正しい，十分睡眠をとる，ストレスから開放された状態におくことが大切だといえます．　

　これは現在62歳の男性で息が切れてきたということで私の外来に受診されました．29歳で外国にいって，すごい暑さの中で重労働が続いたときに発病しました．発熱とリンパ腺腫大と骨病変と皮膚病変で発症しすでにサ症の診断はついています．左右の肺にかなり白い陰影が増えていますが，この方にはステロイドを使用したほうがよいと判断して，初期はMTXも併用してかなり多く使用しました．現在はかなりよくなって今はほとんど薬を使っていません．今は60代後半ですか､非常に元気で働いておられます．

　この方は31歳のウエイターですが夜の仕事で睡眠不足と生活の不規則があると眼と胸の写真が悪化するんです。症状が落ち着いているねといって夜の仕事に替えると肺の陰影も眼も悪化する。昼の仕事にもどるとまたよくなる。夜の仕事のほうがバイト料が高いからと，夜の仕事について不規則になって睡眠時間が短くなってくると悪化する。皆がそういうわけではないですがそういう人が結構多いですね。

　

　この方は24歳女性のサ症です．小さい頃お父さんがなくなって大学に行きながら夜アルバイトをしていた．卒業して普通の夜の飲食店のウェートレスをしていて，サ症の症状も落ち着いていたのですが，あるときからテレビ局の仕事を始めた．その仕事はとても忙しい仕事で，寝る時間がほとんどない､食事も車の中でオニギリを食べるだけ，などという生活が何日も続いたときに，急に息がきれてきて具合が悪いといって夜救急で受診されました．その時の胸部レントゲン写真ですが，肺内に多数の小さな結節状陰影がみられます．非常に疲れているときにはサルコイドーシスの病態は悪化して，こういうことが起こるんですね．とにかくそのテレビ局の仕事は無理だからやめなさいといったらその人はすぐやめてくれてしばらく休職した。するとすぐに治ってしまった．無理すると病気は悪くなって，体を休ませないと治らないということがあるのです．この方は，今では結婚して先日無事女の子を出産したといわれました．

７．サルコイドーシス発症の素因

　どんな人がサ症で発病しやすいか．１つは遺伝があり，血縁者にサ症がいれば発病の確率は高くなります．それから，家族歴をきいていると，癌やリンパ腫，クローン病など，免疫系の病気の多い家系に発症しやすいように感じています．そのような素因のある人に，ストレスや睡眠不足などのライフスタイルの乱れがおこったときに，身体の免疫応答の均衡が破れて，発病してくるケースを多くみうけます．それから，私の経験では，花粉症などのアレルギー素因をもっている方が多いように思います．

　この方は54歳の主婦ですが，はじめBHLだけだったのですが， 97年に夫と一緒に外国に旅行に行って途中の飛行機の中でご主人が脳出血をおこされて向こうの病院に入院されてそれはそれは大変だったそうです。その後肺野の病変がこのように悪化しています．今もずっと介護を続けておられるわけですが，なかなか肺野病変は改善されません．ですから，難しい話ですが，大変なことにあわないような生活をしてください（笑）．

８．サルコイドーシスの原因

　サ症の原因は昔からいろいろな説がありました．松の花粉だとか，結核菌だとか，結核の親戚である非定型抗酸菌だとか，リケッチアだとか．しかし，日本では東京医科歯科大学の江石先生を中心とした研究が進んで，恐らく人間の皮膚や腸管内に常在している，プロピオニバクテリウムが原因だろうとつきとめて，世界に発信しています．1999年に熊本で国際サルコイドーシス学会が開催された折りに世界中のサ症の患者さんの身体の組織からプロピオニバクテリウムが有意に多く見いだされたということが発表されました．しかし，学問とは厳しいもので，まだ完全に証明されたわけではないので，残念ながら今のところ世界中の学者さんがそうだと認めているわけではありません．